De meeste Resident Evil-spellen draaien om het mysterieuze bedrijf Umbrella Corporation, dat een virus heeft ontwikkeld dat de naam T-virusdraagt. Dit virus zorgt ervoor dat organismen terug tot leven komen, dat zorgt voor een zombieplaag. Sommige organismen sterven niet, maar muteren in afschuwelijke wezens. Wanneer er uitsluitend gesproken wordt over de hoofdspellen in de reeks kan er gesteld worden dat de klassieke trilogie (1,2 en 3) compleet andere spellen zijn dan delen 4,5 en 6. Dit komt met name door wijzigingen in de gameplay maar verhaaltechnisch gezien valt de tweedeling als volgt aan te duiden; de klassieke trilogie gaat over de originele uitbraak van het zombievirus in de fictieve stad Racoon City. De trilogie eindigt met het nucleaire bombardement van de Amerikaanse overheid op Racoon City en de totale neergang van Umbrella als winstgevende corporatie. Praktisch elk spel in de serie, inclusief de non-survivalhorror spin-off titels, hebben een of meerdere verwijzingen naar deze plotlijn.
Het begon allemaal met dit:
Vanaf Resident Evil 4 wordt dat verhaal echter naar de achtergrond geschoven, zelfs het zombieaspect ging op de schop. In plaats van de gebruikelijke ondode zombies wordt vanaf Resident Evil 4 een nieuwe vijand geďntroduceerd, namelijk gewone mensen die de controle over hun eigen wil niet meer hebben wegens een parasitaire infectie in hun lichaam.
Gesteld kan worden dat Resident Evil 4 en 5 elk een apart verhaal vertellen waarin lokale bevolkingsgroepen worden geďnfecteerd met deze parasieten. Die nemen vervolgens de boel over en maken er gewoon een potje van, waarna de speler orde op zaken moet stellen. Dit betekent dat de spraakzame ganado's (Spaanse plattelandsbewoners) en de bezeten Majini's (inheems volk uit het fictieve Kijuji in Africa) in Resident Evil 4 en 5 respectievelijk de alom bekende zombies vervangen. Hiermee is de originele setting van de spellenreeks niet langer van toepassing, ook al blijft een zombie-apocalypse als thema altijd verbonden aan de Resident Evil-spelserie.
Resident Evil 7 wordt gespeeld vanuit een eerstepersoonsperspectief. We kijken dus rechtstreeks door de ogen van de hoofdpersoon en niet meer over de schouder of vanuit een vaste hoek. Het verhaal in RE7 is geďsoleerd, maar het speelt zich gewoon af in het bekende Resident Evil-universum, zo'n vier jaar na de gebeurtenissen uit deel 6. Daarnaast wordt er genoeg gehint naar andere delen en is er veel informatie te vinden die die nieuwe inzichten biedt in het originele achtergrondverhaal.
Op 25 januari 2019 bevinden we ons weer in Raccoon City. Vanaf dan kunnen we namelijk aan de slag met de remake van Resident Evil 2. Eenentwintig jaar na de release van het origineel, ziet de remake er strak uit.
Alle games op een rij:1996 Resident Evil
1998 Resident Evil 2
2000 Resident Evil 3: Nemesis
2000 Resident Evil: Survivor
2000 Resident Evil Gaiden
2000 Resident Evil Code: Veronica
2002 Resident Evil
2002 Resident Evil Survivor 2 Code: Veronica
2003 Resident Evil Zero
2003 Resident Evil: Dead Aim
2003 Resident Evil: Outbreak
2005 Resident Evil Outbreak: File#2
2005 Resident Evil 4
2006 Resident Evil Deadly Silence
2007 Resident Evil: The Umbrella Chronicles
2009 Resident Evil 5
2009 Resident Evil: The Darkside Chronicles
2011 Resident Evil: The Mercenaries 3D
2012 Resident Evil: Revelations
2012 Resident Evil: Operation Raccoon City
2012 Resident Evil 6
2015 Resident Evil HD Remaster
2015 Resident Evil: Revelations 2
2016 Resident Evil: Origins Collection
2016 Umbrella Corps
2017 Resident Evil 7: Biohazard
2019 Resident Evil 2: Remake