In 1968 koos Nixon hem totaal onverwacht als zijn running mate voor de Amerikaanse presidentsverkiezingen van 1968, die zij nipt wonnen. Tijdens zijn vicepresidentschap viel
vooral op door zijn uithalen naar tegenstanders van de Vietnam-oorlog. Hij had echter slechts een beperkte toegang tot Nixon, die al snel tot het besluit was gekomen dat
niet geschikt was voor zijn functie. Niettemin koos de president hem opnieuw als running mate voor de Amerikaanse presidentsverkiezingen van 1972, die zij met overmacht wonnen.
In 1973 werd strafrechtelijk onderzoek tegen
ingesteld. Hem werd afpersing, belastingontduiking, omkoping en samenzwering ten laste gelegd. Hij werd ervan beschuldigd in de periode dat hij executive van Baltimore County, gouverneur van de staat Maryland en vicepresident van de Verenigde Staten was steekpenningen ter hoogte van 100.000 US dollar te hebben aangenomen.
werd in staat gesteld een verklaring van "nolo contendere" af te leggen met betrekking tot één beschuldiging van belastingontduiking, op voorwaarde dat hij zou aftreden als vicepresident, wat hij op 10 oktober 1973 deed. President Nixon verving
later door Gerald Ford, de leider van de Republikeinse fractie in het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden, tot vicepresident te benoemen.