CFH-Advies
Indien voor een medicamenteuze behandeling van erectiele disfunctie wordt gekozen gaat de voorkeur uit naar orale PDE-5-remmers vanwege de werking en eenvoudiger gebruik. Er zijn geen direct vergelijkende studies van sildenafil met de andere beschikbare middelen. De effectiviteit van de PDE-5-remmers lijken in dezelfde orde van grootte en het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar. Een nadeel van PDE-5-remmers is de potentieel gevaarlijke interactie met nitraten. Bij de behandeling met een PDE-5-remmer gaat op grond van de ruime ervaring de voorkeur uit naar sildenafil.
Bij de behandeling van ernstige (WHO-klasse III) idiopathische en scleroserende PAH is sildenafil een nuttige aanvulling op de hiervoor beschikbare specifieke middelen. Al of niet in combinatie met bosentan of epoprostenol lijkt sildenafil ook te kunnen worden gebruikt bij behandeling van zeer ernstig zieke patiënten (WHO-klasse IV) en van patiënten met andere vormen van PAH. Mede omdat veel gegevens over de effectiviteit over het (voortgezette) gebruik van sildenafil (alleen of in combinatie met andere specifieke middelen) bij de behandeling van PAH nog ontbreken dient voor zowel de geregistreerde indicatie als de toegepaste maar niet geregistreerde indicaties het gebruik van sildenafil bij voorkeur te geschieden in onderzoeksverband.
Let op: aan de verstrekking van Revatio zijn voorwaarden gesteld; zieBijlage 2, horende bij de Regeling zorgverzekering.
Eigenschappen
Selectieve, krachtige remmer van het enzym cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE-5), dat de afbraak van cyclisch-guanosinemonofosfaat (cGMP) remt. PDE-5 komt voor in het corpus cavernosum van de penis en in het pulmonale vaatstelsel. In het corpus cavernosum ontstaat cGMP door vrijgekomen stikstofmonoxide (NO) tijdens seksuele stimulatie. cGMP veroorzaakt een verslapping van de gladde spieren in het corpus cavernosum, waardoor dit zich kan vullen met bloed. In het pulmonale vaatstelsel zorgt cGMP voor relaxatie van de gladde spiercellen van de longvaten met als gevolg vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en in mindere mate van de systemische circulatie. Werking: na 12–37 min.(verkrijging erectie), circa vier weken (verbetering loopafstand bij pulmonale hypertensie). Werkingsduur: 4–5 uur (verkrijging erectie).
Kinetische gegevens
Resorptie: snel. Voedsel vertraagt de resorptie. F = 25–63% door een first-pass-effect via CYP3A4 en in mindere mate via CYP2C9, waarbij o.a. een wat minder actieve metaboliet ontstaat met eenzelfde selectiviteitsprofiel. Tmax = 30–120 min. Vd = 1½ l/kg (sildenafil). Plasmaconcentratie: bij ouderen en bij ernstige nierfunctiestoornissen ca. 90% hoger (sildenafil) tot 200% (actieve metaboliet), bij matige levercirrose ca. 50% hoger (sildenafil). Plasma-eiwitbinding: 96% (sildenafil, metaboliet), bij ouderen minder. Metabolisering: verder tot inactieve metabolieten. Eliminatie: vnl. als metabolieten met de feces 80%, met de urine ca. 13%. T1/2el = 3–5 uur (sildenafil), ca. 4 uur (actieve metaboliet).
Indicaties
Behandeling van erectiestoornissen. Voor de werkzaamheid is seksuele prikkeling noodzakelijk. Pulmonale arteriële hypertensie(PAH) WHO klasse III. Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Contra-indicaties
Ernstige leverfunctiestoornissen. Hypotensie (< 90/50 mm Hg), recent myocardinfarct/beroerte. Visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden wel of niet gerelateerd aan eerdere blootstelling aan een PDE-5-remmer; erfelijke degeneratieve retinale stoornissen zoals retinitis pigmentosa.
Zwangerschap/Lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen. Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Vanwege gebrek aan gegevens alleen gebruiken indien strikt noodzakelijk.
Het is onbekend of sildenafil wordt uitgescheiden in de moedermelk. Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.
Bijwerkingen
Bij erectiele disfunctie: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, blozen. Vaak (1-10%): dyspepsie. Verstopte neus, duizeligheid, hartkloppingen. Veranderingen in het gezichtsvermogen (wazig zien, lichtgevoeligheid, afwijkingen in het kleurenzien). Tijdens de post-marketing surveillance (PMS) zijn ernstige cardiovasculaire voorvallen gemeld, waaronder myocardinfarct, instabiele angina-pectoris, plotselinge hartdood, ventriculaire aritmie, cerebrovasculaire hemorragie, TIA, hypertensie en hypotensie, bij zowel patiënten met preëxistente cardiovasculaire risicofactoren als bij patiënten die deze risicofactoren niet hadden. Deze voorvallen traden op tijdens of kort na de seksuele gemeenschap, maar ook kort na gebruik van sildenafil zonder dat seksuele gemeenschap had plaatsgevonden. Verder zijn gemeld verlengde erectieduur en priapisme, overgevoeligheidsreacties (waaronder huiduitslag), pijn in de ogen, braken, spierpijn bij hogere toedieningsfrequenties dan is aanbevolen. Ook zijn er meldingen geweest van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden ('non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy' (NAION)), retinale bloedvatocclusie, gezichtsvelddefecten.
Bij pulmonale hypertensie: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, blozen. Dyspepsie. Vaak (1-10%): diarree. Spierpijn, pijn in armen of benen. Hoest, bloedneus. Koorts, influenza, rinitis, bronchitis. Slapeloosheid. Veranderingen in het gezichtsvermogen (irritatie, wazig zien, lichtgevoeligheid, afwijkingen in het kleurenzien, retinale bloeding). Vochtretentie. Duizeligheid. paresthesie, tremor, angst. Alopecia, erytheem. Gynaecomastie.
Interacties
Comedicatie met nitraten is gecontra-indiceerd vanwege potentiëring van het hypotensieve effect; in dit kader kan ook met nicorandil een ernstige reactie optreden. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers zoals ritonavir (HIV-proteaseremmer), ketoconazol en itraconazol is bij de indicatie pulmonale hypertensie gecontra-indiceerd in verband met een exceptionele stijging van de sildenafilplasmaspiegel, die lang kan aanhouden; bij de indicatie erectiele disfunctie wordt combinatie met ritonavir ontraden; indien de combinatie toch wordt toegepast is de maximumdosis van sildenafil 25 mg/48 uur. Bij het combineren met matig tot matig sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, erytromycine en saquinavir is bij de indicatie pulmonale hypertensie een aanpassing van de dosering van sildenafil nodig. Bij toepassing bij pulmonale hypertensie is eveneens een substantiële verhoging van de blootstelling aan sildenafil waargenomen door combinatie met andere CYP3A4 substraten en door de combinatie CYP3A4 substraat met een β-blokker, met respectievelijk circa 40 en 65%. Deze interacties zijn meer uitgesproken bij gebruik van hogere doseringen sildenafil (bv. 80 mg driemaal per dag). Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid en rifampicine kunnen door versnelling van de uitscheiding van sildenafil de werkzaamheid verminderen. Comedicatie met bloeddrukverlagende middelen kan een additionele bloeddrukverlaging geven. Zo kan het combineren met een α-blokker bij de indicatie erectiele disfunctie symptomatische hypotensie veroorzaken; sildenafil pas toepassen indien de patiënt hemodynamisch stabiel is ingesteld op de α-blokker. Vanwege onvoldoende gegevens wordt het combineren met andere geneesmiddelen voor pulmonale arteriële hypertensie (bv. bosentan, epoprostenol) niet aanbevolen. Er is geen interactie gezien met CYP2C9-remmers zoals tolbutamide of fenytoïne.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorzichtigheid is geboden bij anatomische deformatie van de penis (angulatie, fibrose, ziekte van Peyronie), bij ziekten die predisponeren tot priapisme (sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie) en bij hogere gevoeligheid voor vaatverwijders (hypotensie, vochtdepletie, autonome disfunctie, linker ventrikel uitstroom-obstructie, multipel systeem atrofie). Er is onvoldoende informatie over de veiligheid bij bloedingsstoornissen of bij actief peptisch ulcus; omdat sildenafil in vitro de bloedplaatjesaggregatie vermindert, is voorzichtigheid geboden. Bij pulmonale hypertensie (m.n. tengevolge van een bindweefselziekte) kan dan ook een vergroot risico van bloedingen ontstaan wanneer al vitamine-K-antagonisten worden gebruikt. De werkzaamheid van sildenafil is niet vastgesteld voor pulmonale hypertensie WHO klasse IV; de baten/risico-verhouding is niet bekend voor WHO klasse I. Indien zich bij gebruik van sildenafil bij pulmonale hypertensie een levensbedreigend pulmonaal oedeem ontwikkeld, dient de diagnose pulmonale hypertensie geassocieerd met pulmonale occlusieve aandoeningen overwogen te worden. Bij het optreden van plotselinge visusstoornissen de behandeling staken en onmiddellijk specialistisch oogonderzoek verrichten. Niet combineren met andere medicatie/behandelmethodes voor erectiestoornissen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen en adolescenten met pulmonale hypertensie zijn onvoldoende vastgesteld.
Dosering
De behandeling van pulmonale arteriële hypertensie dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts met ervaring voor dergelijke behandelingen. Bij klinische verslechtering alternatieve therapieën overwegen.
Erectiele disfunctie: 50 mg circa 1 uur voorafgaand aan de seksuele activiteit, niet vaker dan eenmaal per dag. Op grond van de effectiviteit en tolerantie dosering aanpassen 25–100 mg, max. 100 mg. Begindosis bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min.), bij leverfunctiestoornissen, bij comedicatie met CYP3A4-remmers (uitgezonderd ritonavir, zie onder 'interacties') en bij comedicatie met α-blokkers is 25 mg, op grond van de effectiviteit en tolerantie dosering aanpassen tot max. 100 mg.
Primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte WHO klasse III: Volwassenen: Aanbevolen dosering: 20 mg driemaal per dag, innemen met tussenpozen van 6–8 uur. Als de behandeling niet goed wordt verdragen of in combinatie met matige CYP3A4-remmers (erytromycine, saquinavir), kan de dosering worden verminderd tot 20 mg tweemaal per dag. Bij combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers (claritromycine) de dosering verminderen tot 20 mg eenmaal per dag. Indien besloten wordt de behandeling te staken dient een geleidelijke vermindering te worden toegepast.
Ma come piove bene su'gli <a href="http://www.youtube.com/watch?v=Tj9IIfOuYt0" rel="nofollow" target="_blank">impermeabili</a>